ESPECIAL CONTRA EL CÁNCER
Enseñar a nuestro cuerpo a combatir el cáncer. Parece ciencia ficción, pero es ciencia. Es la máxima expresión de éxito cuando se invierte en salud y en futuro. Su nombre: terapia con células CAR-T. Uno de los responsables de que este avance sea una realidad es el doctor José María Moraleda, coordinador de la Red Española de Terapias Avanzadas (TERAV), jefe del Grupo de Terapia Celular del Instituto de Investigación Biosanitaria de Murcia (IMIB), exjefe del servicio de Hematología en hospital de la Arrixaca, catedrático emérito de medicina de la Universidad de Murcia y expresidente de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH).
Para entender cómo funciona este tipo de terapias, el doctor José María Moraleda explica: “Nuestro sistema inmune tiene unas células llamadas linfocitos T, que se dedican a eliminar las infecciones y los tumores. Cuando una persona desarrolla un cáncer no solo se produce por la presencia de una célula cancerosa, sino porque los linfocitos han fallado, no han visto dicha célula y no la han eliminado”. Con la terapia CAR-T, continúa el experto, “se modifican los linfocitos en el laboratorio poniéndoles una antena diseñada específicamente para que vuelvan a reconocer algunos antígenos específicos que tienen que las células cancerosas en su superficie. Esta antena es lo que se denomina ‘CAR’, de ‘Chimeric Antigen Receptor’ en inglés”.
Aunque parece, y es, un proceso complicado, para el paciente no lo es tanto ya que “para conseguir estos linfocitos, se recogen a través de una técnica que se llama aféresis, que es como una donación de sangre: se le pone al paciente una vía en un brazo, se recoge la sangre con unas máquinas que se quedan con las células que queremos, y por el otro brazo se devuelve la sangre al paciente”, apunta el doctor Moraleda. Una vez que estos linfocitos han sido modificados genéticamente para ponerles su antena artificial de reconocimiento, se vuelven a infundir al paciente al que se ha estado preparando con un tratamiento para que los linfocitos T CAR puedan reconocer el tumor, multiplicarse por miles y eliminarlo. Al tratarse de unas células modificadas, continúa el coordinador de la TERAV, “se considera un medicamento y, en consecuencia, siguen la legislación actual como cualquier otro fármaco en cuanto a seguridad, eficacia y seguimiento”.
EFICACIA CONTRA EL CÁNCER
La eficacia más relevante de estas terapias con células CAR-T “se ha obtenido fundamentalmente contra cánceres hematológicos. Los cánceres más relevantes que se han tratado con estos medicamentos son las leucemias de linfocitos B, los linfomas y los mielomas”, explica el hematólogo. Los resultados en tratamientos contra estas enfermedades han tenido una eficacia nunca antes vista, siendo capaces de eliminar incluso tumores en pacientes en estadios muy avanzados, “casos en los que los tratamientos con quimioterapia o los trasplantes con células madre no han funcionado y han tenido recaídas, pacientes a los que ya no les quedaban opciones, a los que se les mandaba a casa con un tratamiento paliativo, pacientes terminales”, asegura el doctor José María Moraleda.
En estos casos, los números han sido “impresionantes, nunca antes vistos”: respuestas en el 70-90% de los casos y curaciones en el 30-40% de los casos. Estas cifras presumiblemente aumentarán en los próximos años ya que, como apunta el que fuera jefe de hematología de la Arrixaca, “hay que tener en cuenta que, con todos los medicamentos, para decir que un paciente está curado, tienen que pasar al menos 5 años libres de enfermedad” y estas terapias son relativamente recientes.
Sobre el futuro de estas terapias, explica el doctor Moraleda, “cuando un medicamento comienza su andadura, habitualmente empieza a usarse en pacientes que ya no tienen otra solución. Después, se pasa al siguiente escalón. Hasta hace muy poco tiempo los CAR-T se ponían solamente en tercera y cuarta línea, es decir, pacientes que habían fallado a tres, cuatro o más tipos diferentes de quimioterapia, radioterapia o inmunoquimioterapia. En tercera y cuarta línea ya han demostrado su eficacia y ahora hemos pasado a segunda línea en linfomas o mielomas, donde también están demostrando mejores resultados que la quimioterapia convencional o el trasplante autólogo”.
El siguiente paso, continúa el hematólogo, “es hacer estudios comparativos, tras el diagnóstico de la enfermedad entre una gran población de pacientes a los que se les pone terapia CAR-T y otra gran población de pacientes similares que se les pone el tratamiento convencional”. En caso de demostrarse que esta terapia CAR-T es mejor que el método convencional contra estos cánceres, llegaría a ser un medicamento de primera línea.
En caso de que todos estos estudios tengan un resultado positivo, en un plazo de unos cinco años estos medicamentos llegarían a primera línea, aunque probablemente la terapia con células CAR-T no sustituirá del todo a la quimioterapia o al trasplante, sino que serán complementarias, aprovechando las ventajas de cada una cuando el paciente no responda a la otra, o para profundizar en la respuesta y llegar a la curación.
PARA OTRAS ENFERMEDADES
Además de estar obteniendo resultados muy prometedores en la lucha contra el cáncer, en especial los de tipo hematológico, la terapia con células CAR-T está empezando a indicarse para otro tipo de enfermedades, como son las autoinmunes. “Las enfermedades autoinmunes están producidas porque los linfocitos B que deberían producir anticuerpos contra un virus o un tumor, los producen contra tejidos u órganos de la propia persona”, apunta el hematólogo. Ejemplo de estas enfermedades es la artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistémico. “Si producimos linfocitos CAR-T que ataquen a los linfocitos que están equivocados, se pueden eliminar y curar la enfermedad”, explica el coordinador de la TERAV.
“En estos momentos se están haciendo ensayos clínicos en todo el mundo con linfocitos CAR contra enfermedades autoinmunes y los resultados están siendo realmente excelentes” celebra el doctor Moraleda.
MODELO MUNDIAL CON FIRMA MURCIANA
Para poner en contexto la posibilidad de que este avance exista, hay que remontarse al 2018, cuando el Ministerio de Sanidad se adelantó a la posible futura importancia que iban a tener las terapias con células CAR-T y diseñó el Plan Nacional de Terapias Avanzadas para el Sistema Nacional de Salud. La importancia de esta creación, recuerda el doctor José María Moraleda, es que la administración segura y eficiente de estos medicamentos celulares tan sofisticados, se organizaba de manera centralizada, garantizando su acceso equitativo en centros de referencia altamente especializados repartidos por todo el país.
Por otro lado, este tipo de terapias requieren unas técnicas moleculares y una logística muy compleja que hace que los CAR-T de la industria farmacéutica sean extraordinariamente caros. Para ahorrar costos y generar conocimiento científico, el Ministerio decidió incluir en el Plan la creación de una Red de Centros de Investigación Académicos con el objetivo de generar y fabricar terapias CAR-T de alta calidad en universidades y hospitales públicos españoles (la Red TeraV),
De esta manera, recuerda el hematólogo, se comenzó a autorizar a unos pocos hospitales de referencia repartidos por toda España, con equipos multidisciplinares y con experiencia en trasplante de células madre hematopoyéticas, para infundir estos medicamentos. Lo que comenzó con 16 centros hospitalarios alcanza hoy la cifra de 32, entre los que está el hospital de la Arrixaca y el Morales Meseguer. Con estos más de treinta centros se cubren las necesidades de todo el territorio nacional, es decir, cualquier español que requiera de terapia con cé- lulas CAR-T, la tiene disponible.
Esta disponibilidad, enfatiza el doctor Moraleda, es posible gracias a la planificación y control centralizado de los medicamentos CAR-T, y también a la posibilidad de poder crearlos y fabricarlos en los centros académicos de nuestro país. Para entenderlo, explica la diferencia entre los medicamentos CAR-T industriales y los CAR-T académicos: “a producción industrial es la que hace la industria farmacéutica a escala mundial en grandes fábricas en Estados Unidos o centros europeos, donde hay que enviar las células del paciente para que sean modificadas y devueltas a su hospital”. La producción académica se hace en múltiples hospitales y centros académicos a pequeña escala y cerca de los pacientes, por lo que las células no tienen que viajar”.
El resultado de la producción de forma académica de estos medicamentos CAR-T para el paciente se traduce en dos factores vitales en estos casos: se consiguen más rá- pido y su coste es menor. En el caso de los CAR-T producidos por la industria farmacéutica, hay que esperar a tener hueco en la lista de producción y la extracción, modificación y recepción del medicamento ya producido puede alargarse 4-6 semanas, mucho más tiempo del que desafortunadamente tienen algunos pacientes en estado terminal. Además, el coste supera los 300.000 euros. En el caso de los CAR-T académicos, el coste puede ser de un tercio de este montante, y el tiempo hasta que el paciente lo recibe también se reduce considerablemente.
“Otro aspecto importante es que en la Arrixaca disponemos de una Unidad de Producción Celular dirigida por la Dra. Ana María García, que nos permite fabricar CAR-T académicos, y otras terapias celulares avanzadas como las células mesenquimales fucosiladas para la osteoporosis que están en un proceso avanzado de investigación”, apunta el doctor Moraleda.
Este Plan Nacional de Terapias Avanzadas ha supuesto tal éxito que está sirviendo de modelo para otros países tanto dentro de la Unión Europea como pueden ser Francia, Alemania o Italia, como para países en América Latina. “En España, somos pioneros en terapias CAR-T académicas y esta Red Española de Terapias Avanzadas, la red de todo el país, se coordina desde Murcia”. Y, aunque el doctor José María Moraleda es el principal impulsor de esta tecnología en nuestra Región, declara que estos logros han sido posibles gracias al equipo multidisciplinar de la Arrixaca, que incluye a profesionales de muchos servicios del hospital (Farmacia, Cuidados Intensivos, Neurología, Inmunología, Microbiología, Radiología, Medicina Nuclear, Oncohematología pediátrica, etc.), con una particular gratitud a los profesionales del Servicio de Hematología que incluye la Unidad de Trasplante de cé- lulas madre hematopoyéticas, el laboratorio de aféresis y la Unidad de producción de Terapias Avanzadas cuya dedicación, entusiasmo y profesionalidad es admirable y ha permitido que nuestros pacientes tengan acceso a estos tratamientos con células tan novedosos y eficaces.
AVANCE CONTRA EL ESCEPTICISMO
A pesar de que todo lo mencionado parece suficiente para entender la importancia y la conveniencia de apostar por las terapias con células CAR-T y otras inmunoterapias avanzadas, no podemos obviar que todo lo relacionado con la terapia génica y todo en lo que se menciona la modificación genética puede producir un rechazo. En este sentido, el doctor José María Moraleda alega: “los medicamentos basados en tecnologías de biología molecular y la edición génica son probablemente los más inteligentes que puede hacer el ser humano. Modificar el comportamiento de una célula que está equivocada es un avance científico sin precedentes. Son los logros que hacen que la humanidad progrese. Es verdad que a veces no podemos jugar a ser dioses. Es verdad que pueden producirse fallos y existe la posibilidad de que este tipo de terapia génica produzca un cáncer secundario, pero la probabilidad de que esto ocurra es inferior a uno por cada mil pacientes tratados. Teniendo en cuenta la gravedad de las enfermedades que estamos considerando (leucemias, linfomas, mielomas avanzados), que no tienen tratamiento curativo disponible y en muchas ocasiones son terminales, el beneficio supera al riesgo sin ningún tipo de duda, mucho más que cualquier otro tipo de tratamiento oncológico disponible”.
Para ponderar, continúa el hematólogo, “son más frecuentes las neoplasias secundarias tras recibir quimioterapia convencional y radioterapia, o los efectos secundarios graves de los anti-inflamatorios o los anticoagulantes orales. El beneficio para los pacientes con las terapias CAR-T no ofrece ninguna duda”◙
